Владимир Прелог (босн. Vladimir Prelog; 23 июля 1906, Сараево, Босния и Герцеговина — 7 января 1998, Цюрих) — один из самых известных химиков-органиков прошлого века, внёсший неоценимый вклад в развитие стереохимии, за что совместно с Д. В. Корнфортом в 1975 году был удостоен Нобелевской премии по химии.

Ранние годы

Владимир Прелог родился в Сараево 23 июля 1906 года. Предками его были австрийцы, итальянцы и хорваты, а сам он был ребенком старой Австро-Венгерской империи. Эта монархия, по его словам, являлась «смесью весьма различных ландшафтов, народов, языков, религий и культур», что, возможно, впоследствии способствовало его космополитическому, толерантному образу. Незадолго до рождения Владимира его отец Милан (1879—1931), хорватский учитель средней школы, был отправлен в Сараево как один из участников программы по улучшению образования в недавно присоединенной провинции Боснии-Герцеговине. Сараево, столица провинции, представляла собой конгломерат культурно и религиозно различных сообществ: римско-католических хорватов, греко-православных сербов, мусульман, чьи предки были обращены в ислам в течение многих веков турецкого владычества, и спаниолы — потомки евреев, изгнанных из Испании в 1492 году. Владо был хорватом, поэтому ему не позволяли играть с детьми других национальностей и вероисповеданий. Позже он утверждал, что у него было довольно одинокое, хотя и не несчастливое детство. Один инцидент запомнился ему на всю жизнь. Школьником он присутствовал при разбросе цветов перед автомобилем австрийского наследного принца, эрцгерцога Франца Фердинанда, и его жены Софии, во второй половине знаменательного дня 28 июня 1914 года, когда королевская пара посетила Сараево. Незадолго до того, как процессия поравнялась с Владо, раздались смертоносные выстрелы, в результате которых королевская чета погибла. Убийство королевской четы и последующие беспорядки и грабежи сербского населения произвели глубокое трагическое впечатление на молодого Прелога. Всю свою долгую жизнь он питал отвращение к массовым демонстрациям, даже к тем, которые проводились ради мира и добра.

Вскоре после начала Первой мировой войны родители Прелога развелись, и молодой Владимир переехал в Загреб, столицу Хорватии. Там он жил с сестрой своего отца, Ольгой Прелог, которая оказала серьёзное влияние на его интеллектуальное развитие. Первые три года после переезда в Загреб он учился в средней школе (Realgymnasium) и с 12 лет, благодаря Ольге, начал проводить свои первые химические эксперименты. В конце войны, в 1918 году, отец Прелога был назначен руководителем гимназии для девочек в Осиеке. Владимир вскоре переехал к нему и поступил в местную научно-специализированную среднюю школу. В эту школу он попал благодаря учителю химии, Ивану Курии, который смог оценить его талант и активно способствовал получению экспериментальных навыков. Первая публикация Прелога была написана им ещё в школьные годы под руководством Курии. Позднее его отец был назначен профессором cовременной истории в университете Загреба, где Прелог завершил свое обучение в 1924 году.

Высшее образование

После окончания школы Прелог отправился в Прагу, где поступил в Химическую Инженерную школу Чешского технического университета, которую с отличием закончил в 1928 году. Причиной выбора именно этого учебного заведения было отсутствие подходящего химического института в Югославии, а также воспоминания отца Прелога, получившего образование в Карловом университете в Праге и сохранившего множество воспоминаний о старинном городе на реке Влтава. Естественные науки, такие как математика и физика, давались молодому человеку так же хорошо, как и химия. Прелогу довелось работать с Рудольфом Люксом (1897—1960) — ассистентом профессора Эмиля Воточека, который руководил практическим курсом органической химии в техническом университете. Именно он привил Прелогу интерес к полициклическим структурам алкалоидов, таких как кокаин, хинин и морфин. И именно Владимиру Прелогу ещё в его студенческие годы были оказаны привилегии в сотрудничестве с Люксом в его исследованиях. Они стали друзьями на всю жизнь.

Позже Прелог говорил своим ученикам:

«Лучший способ изучать науку – быть учеником мастера, который будет примером для подражания как в научных областях, так и в личном отношении».

Руководителем докторской диссертации Прелога был Воточек. Он поставил перед Прелогом задачу определения строения рамноконволвулина, недавно выделенного гликозида, что вскоре было сделано. К лету 1929 года Владимир Прелог защитил докторскую диссертацию и занялся поиском работы.

Начало карьеры

Великая депрессия наложила свой отпечаток на страны Европы, поэтому в Праге 1929 году перспективы занятости были не очень хороши. Однако один из друзей Люкса, Готард Дж. Дриза, был заинтересован в создании лаборатории для подготовки коммерческих химических веществ. Он предложил Прелогу возможность заняться разработкой и запуском такой лаборатории. Так как Прелог был иностранцем, он не имел права работать официально, однако не было такого закона, который запретил бы ему помочь своему другу, а тому, в свою очередь, помочь ему.

Дриза обеспечивал финансовый капитал, а также стал первым докторантом Прелога, хотя официально был закреплен за Воточеком. В рабочее время Прелог создавал химические вещества на продажу, а в свободное время он начал свое первое самостоятельное исследование. В 1932 году Прелога призвали на службу Югославского Королевского флота, которую он проходил в течение года. В 1933 году он женился на Камиле Витек. В 1949 году у них родился сын Ян.

В 1935 году Прелог получает предложение от университета Загреба. Обещания, что он станет профессором и длительные переговоры закончились с частичным успехом: должность лектора с заработной платой доцента в качестве лектора (доцента), но с обязанностями профессора в отдел, где не было лабораторного оборудования и средств для выплат сотрудникам. Как и в Праге, помощь пришла от небольших коммерческих предприятий. Директор местной фирмы, связанной с фармацевтической продукцией, решил расширить деятельность за счет включения производства известных лекарственных соединений, а также за счет синтеза и тестирования новых соединений. Прелог согласился помочь; в обмен он получил финансовую поддержку для того, чтобы оснастить свою лабораторию, взять студентов в докторантуру и привлечь сотрудников. Фирма процветала (позже фирма получила название «Pliva» и стала крупнейшей фармацевтической компанией в Югославии и остается крупнейшей в современной Хорватии). Когда французские ученые показали, что активный агент немецкого запатентованного лекарства пронтозила (rubrum), высокоэффективного химиотерапевтического агента, был на самом деле простым, хорошо известным соединением сульфаниламидом, Прелог воспользовался возможностью производить незапатентованный препарат в технических количествах и представил его на рынке. Препарат был назван стрептазолом и существенно обогатил фирму.

В результате, в 1937 году Прелог может позволить себе провести несколько месяцев с Леопольдом Ружичкой (1887—1976, For.Mem.RS 1942) из Швейцарского федерального института технологий E.T.H.) в Цюрихе. Эта встреча имела серьёзные последствия.

Благодаря своей работе в Загребе, имя Прелога постепенно становится всемирно известным, и казалось, что для него предназначена успешная научная карьера. Начало Второй мировой войны и ее вторжение в Югославию все изменило.

Работы Прелога в немецких научных журналах привлекли внимание Ричарда Куна (1900-67), президента немецкого химического общества. Вскоре после начала войны, Прелог получил приглашение читать лекции в Германии, однако отреагировал на это приглашение не сразу. Однако после того, как Югославия была захвачена и оккупирована немецкими войсками (Апрель 1941), Прелог почувствовал, что его жизнь в Загребе в опасности не столько из-за немецких оккупационных сил, сколько из-за хорватских фашистов (усташи). Он решил использовать письмо Куна с приглашением для обретения убежища в Цюрихе, где, как он знал, Ружичка сможет обеспечить безопасность. Как он рассказывал, это было нелегко. Для получения швейцарской визы ему необходима была итальянская транзитная виза, но она могла быть предоставлена только в случае, если бы он обладал швейцарской визой. Наконец, благодаря другу с хорошими связями в итальянском консульстве, он получил визу в Италию, и через Ружичку получил другую в Швейцарию. В декабре 1941 года он и его жена отправились в Цюрих, который стал их домом на всю оставшуюся жизнь. Лекции в Германии начал читать только после окончания войны.

Прелог и E.T.H

Прелог прибыл в Цюрих вскоре после отъезда нескольких сотрудников Ружички в Америку. Это были еврейские иммигранты из Восточной Европы, которые перестали чувствовать себя безопасно в Цюрихе. Среди них были некоторые известные люди. Двое из них позднее смогли изменить мир благодаря химии: Лев Штернбах из Хоффман-ла Рош в Натли (Нью-Джерси, США) первым создал соединения, которые стали известны как психоак-тивные агенты либриум и валиум, и Георг Розенкранц, директор Syntex (Мексика), сыграла важную роль в развитии противозачаточных средств. Прелог занял освободившееся место в E.T.H. Он стал важным членом команды Ружички и вскоре достиг научной независимости. В начале его поддерживала Базельская химическая компания CIBA. В 1942 он стал доцентом, в 1945 году ему было присвоено звание профессора, в 1947 году он стал чрезвычайным профессором (подлинного назначения, а не простого звания) и в 1950 году обычным профессором.

Во время войны Цюрих был фактически изолирован, но после 1945 года он стала местом встречи для ученых со всего мира. Благодаря своей работе и личным качествам, Прелог вскоре стал хорошо известен среди международного химического сообщества. В частности, его работа над стрихнином привела к контакту с сэром Робертом Робинсоном (1886—1975, F.R.C.1920, P.R.S. 1945-50), которого он уважал, и Робертом Бернсом Вудвордом (1917-79, For.Mem.R.S. 1956), который стал его другом на всю жизнь. Он посетил Лондон в 1947 году и снова в 1949 году, когда читал первую Столетнюю Лекцию Химического Общества. В 1950 году он совершил первый из многочисленных визитов в США. Предложение профессора в Гарварде стало катализатором, который ускорил его продвижение к званию профессора в E.T.H.

Во время своих путешествий Прелог отмечал, что органическая химия преодолевала серьёзные изменения в своей методологии; это стимулировало его на разработку нового необходимого оборудования и формирование необходимой инфраструктуры в лаборатории органической химии в E.T.H. В месте действующей монархии, которая направляла всю исследовательскую и преподавательскую деятельность лаборатории, несколько молодых коллег были воодушевлены Ружичкой на то, чтобы создать свои собственные, хотя и взаимодействующие друг с другом, исследовательские группы. После ухода Ружички на пенсию в 1957, Прелог стал директором лаборатории, в состав которой входили Ханс Гюнхард, Оскар Егер, Эмиль Хардеггер, Эдгар Хайльброннер, Альберт Эшенмозер, Дуилио Аригони и только что прибывший из Великобритании Джек Дунитц. Некоторые из них уже были назначены на должности профессоров, и Прелог следил за тем, чтобы в течение нескольких лет все стали профессорами. Он не хотел властвовать как монарх, а хотел быть первым среди равных. Таким образом в 1965 году, через несколько лет после его назначения директором, он решил разделить власть и ответственность со своим более молодыми коллегами. Сегодня это может показаться совершенно нормальным решением, но все происходило в континентальной Европе — это было почти революционным шагом для директора химического института — уйти в отставку по собственному желанию. В последующие годы многие руководители лаборатории были вынуждены отказаться от своих постов из-за радикальных изменений в политике университета, но Прелог сделал это по своему усмотрению, отчасти из-за своих убеждений, отчасти потому, что он не любил власть (что было полностью противоположно его предшественнику Ружичке), а отчасти для того, чтобы оставить достаточно времени и энергии для своих научных планов и амбиций.

Действительно, в последующие годы, Прелог процветал. У него были прекрасные студенты, а также у него было время, чтобы путешествовать, общаться с профессорами и принимать многие почетные докторские степени, медали, призы и другие награды, которыми он был награжден, заключительной среди которых стала Нобелевская премия по химии в 1975 году. После своего обязательного ухода на пенсию в следующем году Прелог быстро зарегистрировался в качестве специального студента (Fachhörer) для продолжения своей научной работы. В E.T.H. возможность продолжить научные исследования не рассматривается как автоматический заработок отставного профессора, он является привилегией, за которую тот может быть лишь благодарен. У Прелога не было обязанностей, он был свободен для исследований и был рад этому. Его автобиографический очерк 1991 года был назван «Мои 132 семестра химических исследований»; известный как преподаватель и исследователь, он считал себя студентом до самого конца. Через многие годы после своей отставки он читал лекции во многих местах за рубежом, на международных конференциях и в университетах, а также регулярно посещал семинары в E.T.H., где он мог полагаться на острые вопросы или информативные комментарии. В свои девяносто Прелог ежедневно приходил в свой кабинет для работы над расширением и улучшением системы CIP и состоял в обширной переписке с химиками-органиками во всем мире. До конца своих дней он оставался знакомой фигурой в химическом здании E.T.H.; заметный в своем безупречном, старомодном белом лабораторном халате. Его могли видеть в коридорах или в баре, где он пил утром и после обеда кофе с молодыми коллегами.

Научная работа

Исследовательская карьера Прелога продолжалась большую часть двадцатого века. Его первая работа была опубликована в 1921 году, а в 1997 году он ещё работал над окончательными комментариями к своей системе стереохимической номенклатуры. Его отношение к науке было двойственно: с одной стороны, прагматические признания требований того, что результаты его исследований должны быть полезными, и, с другой стороны, любовь к чистой науке, стремление к основным, фундаментальным понятиям.

В центре внимания первых независимых исследований Прелога, начиная примерно с 1930 года, был хинин, основной алкалоид из коры Cinchona, тогда ещё наиважнейший препарат против малярии. Его структура (I) была известна с 1908 года, но его конфигурация была ещё не установлена. Для молодого Прелога хинин был «тигром, которого не бо-ится новорожденный теленок». Синтез этого соединения был сложной задачей (лишь в 1947 году Р. Вудворд (For.Mem.RS 1956) открыл новую эпоху синтеза природных соединений), но существовала вероятность того, что более простые соединения, имеющие отношение к хинину, возможно, обладали аналогичными терапевтическими свойствами. Центром проблемы хинина была хинуклидиновая часть алкалоидов, и Прелог приступил к синтетической работе по химии бициклических аминов типа II, содержащих третичный предмостиковый азот. Его самостоятельный синтез хинуклидина был основным моментом его жизни в 1937. Несомненно, интерес, вызванный аспектами симметрии этой молекулы, повлиял на дальнейшие разработки Прелога. Так же как проблема хинина привела Уильяма Генри Перкина (F.R.S. 1890) много лет назад к изучении химии искусственных красителей, также она привела Прелога в стереохимию. Указателем к этому развитию были, помимо хинуклидина, клеточное строение углеводорода адамантана (III) и, прежде всего, основание Трегера (IV). Стереохимическое очарование адамантана почти наверняка сыграло свою роль в решении молодого Прелога по проведению его синтеза, который был завершен в 1941 году.

Однако, в своей автобиографии ((53), стр. 19) Прелог упоминает, что его основной мотивацией было сделать это в честь своего друга Люкса. Когда Станислав Ланда, который открыл терпеновые углеводороды в нефти, показал красивые тетраэдрические кристаллы «терпенового углеводорода» C10H16, Люкс в порыве гениальности сразу предлоложил правильное строение. (Молекулярная структура гексаметилентетрамина, тетрааза аналога адамантана, была установлена кристаллическим анализом структуры ещё в 1923 (Dickinson & Raymond 1923).) В 1944 году 38-летний Прелог разложил симметричное по составным частям, но конфигурационно несимметричное соединение, названное основанием Трегера (IV), на оптические антиподы хроматографическим разделением на лактозе. Это был образцовый вклад в стереохимию того времени, урок химикам-органикам относительно так называемого «асимметрического атома азота» (7). К этому времени Прелог зарекомендовал себя как один из очень немногих химиков, занимающихся классическими природными соединениями с хорошим взглядом на концептуальный лабиринт органической стереохимии. Ранняя чувствительность Прелога к стереохимическим проблемам может быть признана, к примеру, в его демонстрации некорректности утверждений Клемо о том, что восстановление Клемменсена 5-оксо-норлупинана (V) даёт стереоизомер известного норлупинана (VI), образованного восстановлением Вольфа-Кижнера соединения V. Как Прелог показал в одном из синтезов, предполагаемый «стереоизомер» был на самом деле бицикло [5.3.0]-1-азадеканом (VII).

Прелог никогда не считал себя «химиком-синтетиком», несмотря на свой пионерский синтез адамантана, выполненный в Загребе, который сделал его известным. В Цюрихе, после того, как Ружичка дал ему свободу, чтобы заниматься своими собственными научными интересами, он вернулся к алкалоидам, в основном не к синтезу, но теперь к выяснению структуры с помощью химических методов. В 1945 Прелог дебютировал среди наилучших химиков того времени, занимающихся алкалоидами, показывая, что формула стрихнина (см. формулу частичного VIII) некорректна, так как цикл Е не является пятичленным. Хотя новый стрихнин был оставлен предыдущему «владельцу» Робинсону для того, чтобы изменить новое структурное предположение для соединения IX в пользу соединения X (в конечном счете правильность подтвердил Вудвод, другой дебютант). «тот эпизод означаk, что Прелога приняли в члены „клуба“ лучших. В конце концов, годом ранее он решил другую давнюю проблему химии алкалоидов: определил относительную конфигурацию при С-3 и С-4 (I) хинуклидиновой части алкалоидов коры дерева Cinchona. Позже группа Прелога вместе с французской группой Мориса-Мари Янота и Роберта Гутарела занималась определением структур различных алкалоидов. Основными моментами этой работы было выяснение строения хинхонамина (XI)и коринантеина (XII). В результате были обнаружены близкие биогенетические связи между индольными алкалоидами и хинолиновыми алкалоидами коры дерева Cinchona.

Для Прелога как химика, связанного с алкалоидами, возможно, наиболее приятным достижением стало выяснение состава ароматических алкалоидов Erythrina, с их новыми структурами, примером которых является эритралин (XIII). Ничто не может лучше засвидетельствовать научные возможности исследовательской группы Прелога в те дни, чем имена некоторых его сотрудников, которые участвовали в этом проекте: Хар Гобинд Ко-рана, Джордж В. Кеннер, Марвин Кармак, Блейн С. МакКузик и Карл Визнер. Вирджил Бокельхайде из Орегоны, который самостоятельно работал над похожими, но алициклическими алкалоидами. Он провел год с Прелогом в Цюрихе, где они написали окончательный обзор по химии алкалоидов Erythrina. Другая обзорная статья (на этот раз вместе с Оскаром Егером), описывающая химию стероидных алкалоидов Solanum и Veratrum, привела авторов к проблеме цивина — главной загадке химии алкалоидов того времени, которые также привлекли внимание как Вудворда, так и Бартона. Благодаря образцовому сотрудничеству четырех групп, ответом на него стала комплексная гептациклическая формула XIV с правильной конфигурацией тринадцатого и четырнадцатого асимметрических углеродных центров; неправильный (отмечен в XIV) в конечном итоге был пересмотрен Купчаном и др. (1959).

К этому времени классические методы выяснения структуры природных соединений с помощью химического разложения были развиты до такого уровня, когда, в руках специалистов, они могли бы быть очень эффективны при определении молекулярного состава, но гораздо менее эффективны, чем при определении конфигурации, особенно в случаях новых молекулярных скелетов. Действительно, пришло время, когда задача определения структуры была постепенно передана рентгеновской кристаллографии.

Прелог всё больше и больше отдаляется от натуральных химических продуктов в другие области: химию средних колец, асимметрический синтез и его использование для определения абсолютной конфигурации, стереохимии ферментативного восстановления карбонильных соединений, и, вместе с Ингольдом и Каном, в развитие системы CIP.

Интерес Прелога к среднециклическим структурам возник опосредованно. Сотрудники Ружички, которые иммигрировали в Америку незадолго до приезда Прелога, был вовлечены в разделение, очистку и характеристику биологически активных веществ из животных экстрактов. Ружичка поручил Прелогу задачу продолжить эту работу, что привело, в частности, к разделению двух ненасыщенных стероидных спиртов, XV(a) и XV(b), связанных с мужским гормоном андростенолом. Соответствующий кетон(XVI) имел сильный мускусный запах и показал поразительное отношение по составу к 17-членному циклическому кетону циветону (XVII), который имел запах мускуса, состав которого Ружичка выяснил два десятилетия ранее. Много позже Прелог с радостью узнал, что соединение XVa является феромоном у свиней и также присутствует в трюфелях (Клаус и др.. 1981) Этот факт объясняет, почему свиньи используются для поиска этих деликатесов в лесных почвах.

Эта работа, которая затрагивала достижения Ружички в химии мужских гормонов и многочленных кольцевых кетонов, привела Прелога к химии циклов средних размеров. По его собственным словам, он первоначально намеревался изучить бициклические и трициклические кетоны, содержащие циклы средних размеров, которые также обладали мускусным запахом. После улучшения запатентованной методики подготовки среднециклических кетонов при помощи ацилоиновой конденсации алифатических α, ω-диэфиров с расплавленным металлическим натрием в горячей ксилоле (10) (см. также Stoll &Hulstkamp 1947), он обнаружил, что аннелирование по Робинсону, применяемое для средних циклов (XVIII → XIX) может быть альтернативным к XX с двойными связями углерод-углерод. Стереохимик в Прелоге отреагировал на это исследование последующими исследованиями для того, чтобы показать, что правило Бредта на самом деле справедливо только для бициклических систем, содержащих циклы нормального размера. Аналогичным образом, следуя этой логике, Прелог обнаружил, что конденсация наитро-малондиальдегида со среднециклическими кетонами приводит к продуктам типа XXI, которые открыли путь к изучению окислительно-восстановительной системы XXII ¬ XXIII (N = 6 до 17). Полярографический анализ показал отмеченную зависимость положения этого окислительно-восстановительного равновесия от размера кольца.

Имея эффективный метод синтеза создания соединений со средними циклами, Прелог приступил к систематическому изучению их свойств. Он был очарован и необычным поведением, например, отсутствием реакционной способности в соединениях с размером цикла от девяти до одиннадцати атомов углерода по отношению к цианистому водороду, по сравнению с возможностью формирования циангидринов в меньших и более крупных циклах (14). Эти наблюдения привели его к утверждению того, что эти необычные свойства являются следствиями особых форм (созвездия, как он их называл) из циклических молекул, связанных с вращением вокруг связей С-С. В первой лекции в честь столетия Химического общества, проведенной в 1949 году, у Прелога была возможность подчеркнуть значение этих идей для понимания различий в химической реакционной способности между тесно связанными соединениями. Сегодня кажется странным, что он не применил подобное объяснение для обсуждения свойств алициклических соединений, построенных из распплавленных шестичленных циклов, таких как стероиды и тритерпены, и таким образом предвидеть конформационные интерпретации Дерека (позднее Сэра Дерека) Г. Р. Бартона (1918-98, F.R.C., 1954), которые были опубликованы в последующем году. Несмотря ни на что, необходимые экспериментальные данные были, безусловно, в его распоряжении в E.T.H. Тем не менее, вместе с Дереком Бартоном, Оддом Хасселом (1897—1981) и Кеннетом С. Питзером (1914-97) Прелог рассматривается как один из основоположников конформационного анализа, и он, безусловно, в значительной степени ответственен за его терминологию.

Работы Прелога по специальным свойствам соединений со средним размером цикла получили мощную поддержку летом 1952 года. Когда его докторант Карл Шенкер, который искал простые пути синтеза двух диастереомеров циклодекана-1 ,2-диолов, окисленных цис-и транс-циклодеценом надмуравьиной кислотой, он получил смеси, не содержащие ни один из ожидаемых результатов. Прелог признал, что эти смеси могут содержать соответствующие 1,6-диолы. Поскольку эти 1,6-диолы уже были сделаны в E.T.H. в лаборатории А. Плакида Платтнера, то это могло быть быстро подтверждено. В частности было установлено, что транс-циклодецен (XXIV) при окислении даёт смесь, содержащую 1,6-циклодекандиол с предполагаемой транс-конфигурацией (XXVI), образованную, скорее всего, в процессе с участием кислотно-катализируемого раскрытия транс-эпоксида (XXV), следующего за трансаннулярным 1,5-гидридным сдвигом. Прелогу было известно, что Артур Коп из Массачусетского технологического института (MIT) обнаружил тот же тип нетрадиционных реакций в серии циклооктенов. Публикации групп из M.I.T. (Коп и др..1952) и E.T.H., описывающие эти трансаннулярных реакции, появились почти одновременно. Последующие исследования в лаборатории Прелога показали, что подобные трансаннулярные гидридные сдвиги происходят также с циклооктеном и циклоундеценом, но не с высшими гомологами. Впоследствии работы по химии средних циклов встретили своего рода кульминацию в рентгеноструктурном анализе кристаллических производных циклодекана, которые показали структурный источник всех конформационных трансаннулярных эффектов, предложенных Прелогом (см. обзор Дунитц (1969)). Работы по химическим и физическим свойствам средних циклов занимают центральное место в научном творчестве Прелога. Благодаря им, а также исследованиям асимметрического синтеза и его руководству в разработке стереохимических концепций, был перекинут мост между химией природных продуктов и физической органической химией. Поступая таким образом, он заслужил уважение и дружбу не только влиятельных ученых, занимающихся изучением естественных соединений — Робинсона, Вудворда, Тодда и Бартона, но также некоторых ведущих химиков физико-органиков своего времени — Сола Винштейна, Кристофера (позднее Сэра Кристофера) Инголда (F.R.C. 1924) и Дональда Крама.

Примерно в 1950 году, новаторское понимание Прелогом взаимодействий между молекулярными конформациями и химической активностью привело его к систематическому изучению „асимметрического синтеза“. Он получил знания об этой области из обзора (Маккензи 1936), включающего примеры „Асимметрической индукции“ в реакциях α-кетокарбоновых эфиров энантиомерных спиртов с реактивами Гриньяра для получения (после омыления) оптически активных α-гидроксикарбоновых кислот. Тем временем было установлено конфигурационное соответствие некоторых исходных материалов и продуктов с принятым стандартом D-(+)-глицеральдегида, и Прелог смог вывести последовательное соотношение исходных материалов и их продуктов (на основания материала Маккензи, дополненного собственными результатами) (Правило Прелога). Это правило было основано на доказательствах, касающихся конфигурационных результатов реакции относительно стерических требований к заместителям, L (большой), M (средний), S (маленький), и их пространственному расположению на асимметрическом углероде как исходном материале . Прелог включил это эмпирическое соотношение в разработку общей процедуры определения конфигурации вторичных спиртов с помощью наблюдения за признаками энантиомерного избытка фтроластической кислоты, полученной в результате реакции соответствующего эфира фенилглиоксильной кислоты с метилмагний иодидом. Ошибка в оценке конфигурации третичного монотерпенового спирта линалола привела Прелога и Корнфорта к совместной работе, за пятнадцать лет до того, как он и Джон снова оказались вместе в Стокгольме.

В своей работе по асимметрическому синтезу, основанному, говоря современным языком, на влиянии хиральных вспомогательных структур, Прелог также следил за ранее изучаемым ходом реакции, контролируемом с помощью хирального катализатора. Сорока годами ранее Бредиг и Фиск (1912) заметили, что реакция альдегидов с синильной кислоты при каталитическом воздействии природных алкалоидов, таких как хинин, может произвести циангидриновые продукты к частичной оптической активностью. Прелог вместе с Максом Вильгельмом показал, что это протонированная форма каталитического основания, которая даёт эффект несимметричного расположения. Благодаря сочетанию дальновидности и смелости он пересек границу между чистой органической и ферментативной стереохимией в середине 1950-х годов. В этой работе ему помогал Вернер Аклин, и позднее Ханс Дутлер, которые были ответственны за технические ноу-хау при работе с микробами и ферментами. Были четко определены и строго систематизированы цели исследования: определить абсолютное стереохимическое направление ферментативного гидридного переноса к карбонильным группам субстратов, таких как декалине-1-он, декалин-2-он и декалин-1,4-дионы с помощью микробных культур, таких как Curvularia Falcata. Главный результат лучше всего представлен собственными словами Прелога:

… Стереогенные атомы углерода, образованные микробным восстановлением, все об-ладают той же S-конфигурацией, независимой от конфигурации других стереогенных центров в молекуле или от того, находится ли гидроксил в аксиальной или экваториальной позиции. ((53), стр. 65).

В рамках дальнейшей работы, направленной на замену микроба как «восстановительного агента» по соответствующему ферменту было показано, что организм содержит не менее двух NADPH-зависимых оксидоредуктаз с той же Re-стереоспецифичностью, которые являются основными компонентами, поддерживающими гидридный перенос в аксиальном положении, и незначительными при переносе в экваториальное положение. В полную силу проводилось расширение этой работы по отношению к разделению и кинетическим характеристикам таких ферментов. Однако на взгляд Прелога эксперименты были слишком утомительными и трудоемкими, и необходимые методы становились все более и более далекими от собственного опыта Прелога как химика-органика. В конце концов Прелог отошел в стереохимию ферментативного катализа. Он писал:

Потому я отказался от этой очень перспективной области, как я ранее отказался от многих дру-гих» '((53), стр. 68).

Интерес Прелога к кодификации привел его к объединению с Робертом С. Каном (1899—1981) и Кристофером Ингольдом в двух важнейших статьях, описывающих только что принятую универсальную «CIP» систему правил для определения значения хиральности в тетраэдрических стереогенных центрах. С тех пор Прелог был серьёзно вовлечен в создание комплексной системы для определения молекулярной хиральности, которая пыталась определить и классифицировать все типы стереоизомерии (как отмечал Курт Мислоу, это было нелегким делом). Действительно, может быть несколько химиков-органиков поколения Прелога с интеллектуальной силой и упорством, чтобы владеть более математический, граф-теоретическими аспектами моделей, которые они используют для описания молекулярных структур и их взаимопревращений. Конечно, в его поколении не было никого, кто был так интенсивно и последовательно вовлечен в проблемы, возникающими при кодификации молекулярной хиральности. К концу жизни одной из основных забот Прелога было сохранение чистоты своей системы от несанкционированного вторжения и расширения; даже когда ему было за 90, он был озабочен присущей ей сложностью.

Когда в начале 1950-х, Прелога оставил алкалоиды для того, чтобы сосредоточиться на своих физико-органических исследованиях среднециклических соединений и асимметрического синтеза, он все-таки остался верен химии природных соединений посредством участия в одной из ее наиболее активных областей того времени. Это была химии микробных антиметаболитов и антибиотиков. Работа в этой области была начата коллегой Прелога Платтнером в сотрудничестве с фитопатологистом из E.T.H. Эрнстом Гойманном и фармацевтической компанией «Ciba AG» в Базеле. Когда в 1952 году Платтнер ушел, чтобы стать научным руководителем Hoffmann-La Roche в Базеле, Прелог взял на себя эту работу и стал движущей силой научного, а также промышленного успеха совместного предприятия между тремя группами. Важными партнерами Прелога в этих попытках были Ханс Занер из Института Специальной Ботаники в E.T.H. (Позже профессор в университете Тюбингена, Германия) с биологической стороны и бывший студент Платтнера Вальтер Келлер-Ширляйн с химической стороны, правая рука Прелога, который самостоятельно стал известным специалистом в области структурного выяснения антибиотиков и котоый принял проект, когда Прелог вышел из него в 1970 году.

Вместе с традицией E.T.H. в химии больших и средних циклов, Прелог мог получить большое удовольствие от того, что многие из новых метаболитов и антибиотиков, выделенных в этом совместном проекте, как оказалось, содержат большие циклические системы. Примерами являются антибиотики нарбомицин XXVII и семейство ионофорных макротетролидов с наиболее интересным представителем нонактином XXVIII, молекула которого ахиральна, несмотря на ее шестнадцать стереогенных центров. Тремя ориентирами в этой области были ферриоксамины (например, XXIX), рифамицинам (например, XXX) и боромицин (XXXI). Раскрытие сложных соотношений между структурно связанными комплексами железа (III), которые являются либо антибиотиками (ферримицины) или же их антагонистами (ферроксамины), стало серьёзным достижением этого междисциплинарного сотрудничества, особенно при учете того, что в дальнейшем было обнаружено, что десферриоксамины являются терапевтически значимыми при заболеваниях, связанных с осаждением «патологического железа». Блестящее определение Прелогом и его студентом Вольфгангом Оппольцером структуры рифамицина было также награждено медицинской актуальностью модифицированных производных, изготовленных в промышленности. Наконец, боромицин, первое бормодержащее органическое природное соединение, оказалось ортоборатным эфиром 32-членного цикла макродиолида, структура которого была воссоздана с помощью рентгеноструктурного анализа.

Последние активные годы Прелога принадлежат стереохимии. В соответствии со своей озабоченностью в отношении разработки и совершенствования общей системы спецификации диастереомерии, он посвятил себя проектам, направленным на демонстрацию новых типов стереоизомерии через синтез наглядных примеров. Одним из плодов этого исследования (вместе с Хансом Герлах) было признание и последующая экспериментальная демонстрация циклостереоизомерии — типа изомерии, основанной на последовательном движении направленных связей в циклах по часовой стрелке или против часовой стрелки, о чем свидетельствует энантиомерные циклогексааланилы. В контексте расширения определения псевдоасимметрических центров осей и плоскостей, соединения, демонстрирующие такие характеристики, были сделаны в сотрудничестве с Гюнтером Хельмхеном. Другие молекулы, которые поглотили мысли и очаровали Прелога в последние годы, были хиральные веспирины (XXXII), обладающие D2 симметрией. Хиральные краун-эфиры веспиринового типа позже будут синтезированы при сотрудничестве со своим младшим коллегой Вильгельмом Симоном для проектирования электродов, которые энантиоселективны для киральных ионов аммония. После своей отставки в 1976 году, он продолжал исследования по этой теме, обычно с одним сотрудником из Загреба, защитившим докторскую диссертацию. Последняя экспериментальная статья Прелога в Helvetica Chimica Acta — журнале, в котором было опубликовано большинство его исследований — появилось в 1986 году, и в 1989 83-летний Прелог написал обзор о своей последней области исследований: «Липофильные эфиры винной кислоты как энантиоселективные ионофоры». Из-за его смерти осталась неоконченной работа над проектом по завершению комментариев по едва различимым аспектам его любимой CIP системы.

Прелог как личность

Владо Прелогом как ученым восхищались и любили как человека множество друзей по всему миру. Он был остроумный, он был эрудированный, он был человеком широкой культуры, он мог участвовать в беседе почти на любую тему и был известен своими неиссякаемыми шутками, югославскими народными поговорками и анекдотами о почти каж-дом известном химике, который когда-либо жил. Он пленил всех. Одной из причин, по которой Прелог вызвал такую спонтанную привязанность, заключается в том, что он мог показать себя разносторонне разным людям, отражая их собственные чувства, как в зеркале. Таким образом, он мог быть циничным с циниками, оптимистичными с оптимистами, философским с философами, прозорлив с мудрецами.

Стремившийся к науке насколько это было возможно, он не был заинтересован во власти — он говорил, что он не любил принимать решений, затрагивающих других людей. Редко провоцируя гнев, он утверждал, что имеет необычайно низкий уровень адреналина. Он избегал конфронтаций и не любил наживать врагов. Таким образом, он, как правило, для того, чтобы избежать ситуаций прямого конфликта часто находил оправдание человеческой слабости в своих друзьях и даже в своих соперниках. По его словам, человеческой чертой, которую он не любил больше всего, было самодовольство.

Помимо социальных талантов Прелога, часто скрываемых им, он был глубоко интроспективной личностью, которая лишь в редких случаях допускала проблески своей внутренней эмоциональной жизни. Его ироничный и часто самоуничижительный юмор был зачастую защитной стеной для его внутренней сущности. В принципе, он был фаталистом. Из многих цитат, которые он держал про запас, он особенно любил строки Екклесиаста:

Я вернулся, и увидел под солнцем, что гонка не быстрая, бой не сильный, хлеб не мудр, и богатство мужчины не в понимании и не в навыках; но время и возможности постигает всех их

.

У Прелога было классическое образование Европейской гимназии. Независимо от вопроса или обсуждаемой темы, он всегда моu положиться на удачную цитату. От своего предшественника Ружички он унаследовал интерес к классической живописи, в частности к Нидерландской школе, и это было специальным лечением для научных гостей при посещении Дома Искусств в Цюрихе в компании Прелога. Он не играл на музыкальных инструментах, но любил слушать камерную музыку, особенно славянских мастеров Дворжака, Сметану и (химика-органика) Бородина, и утверждал, что не любит оперу, за исключением «Травиаты» Верди, чья Виолетта произвела на него сильное впечатление в молодости. Рационалист до конца, он выступает против всех форм организованной религии, и против всех видов коллективных действий. В последние годы жизни, после получения Нобелевской премии, многие религиозные и гуманитарные организаций обращались к не-му за поддержкой или по крайней мере для выражения солидарности в их целях. Он последовательно им отказывал, он никогда не участвовал в демонстрациях, ни подписывал петиции, даже по вопросам, которые он одобрял. Существовал иронический, а иногда и даже циничный аспект в его взгляде на природу человека, недоверие к повышенным социальным, политическим и религиозным надеждам и чаяниям. Тем не менее, когда американские школьницы писали, чтобы спросить о его религиозных убеждениях, он счел вопрос достаточно серьёзным для того, чтобы ответить:

Лауреаты Нобелевской премии не более компетентны в вопросах о Боге, религии или жизни после смерти, чем другие люди, но некоторые из них, как и я, являются агностиками. Они просто не знают, и, следовательно, они толерантны к религиозным людям, атеистам и другим. Что им не нравится, так это воинствующие фанатики любого рода. С наилучшими пожеланиями. Искренне Ваш, В. Прелог.

Он был известен своими историями, которые часто были приукрашены и обогащены за счет повторений. Как хорошие вина, они становились лучше со временем. Одна из наиболее известных касалась его встреча с сэром Робертом Робинсоном в аэропорту Цюриха. Звучало это приблизительно так: «Здравствуйте, Качальски, что вы делаете здесь, в Цюрихе?» — спросил сэр Роберт. «Простите, сэр Роберт, я всего лишь Прелог, и я живу здесь», — был ответ. «Вы знаете, Прелог, все ваши с и Ингольдом конфигурационные обозначения неверны». «Сэр Роберт, они не могут быть неправильными. Это только соглашение. Вы либо принимаете его, либо нет.». «Ну, тогда, если это не так, то абсолютно не нужно». (Некоторые из них выразили удивление, что Робинсон мог ошибиться, перепутав Прелога младшим на 20 лет Ефремом Качальски-Кациром (р. 1916, For.Mem.R.S. 1977). Однако было отмечено, что на ранней Бюргерштокской конференции по стереохимии, когда Качальски заходил в Парк-отель после утренней лекции, швейцар сказал ему: «Профессор Прелог, для Вас телеграмма, которая ждёт в приемной».

В отличие от Ружички, Прелога никогда не интересовался политикой. Как и многие, кто воспитывался при старой Австро-Венгерской империи, он сохранил определенное ностальгическое уважение к правительственному стилю и традициям, особенно когда он сравнил их с катастрофическими последствиями распада этих структур в своей родной стране в последние годы. Недоверчивый ко всем политическим манифестам, глубоко скептически относящийся к совершенствованию человечества, будучи глубоко обеспокоенным опасностью популизма и тиранией массовой культуры, он тем не менее верит в демократию — в систему, в которой политические лидеры избираются людьми и могут быть ими смещены. Он любил цитировать Карла Дж. Буркхардта: «Тоталитаризм является отказ сложности.» В речи, произнесенной в 1971 году только принявшим гражданство гражданам Швейцарии, Прелог признался: «Если вы спросите меня, что наиболее сильно связывает меня с усыновившей меня страной, это не только отличные рабочие условия в E.T.H., но в первую очередь дух терпимости, который позволяет мне жить в гармонии с моей совестью, а также с писаные и неписаные правила общества, в котором я живу».