Grupa oficjalnie powstała 4 maja 1964 r. Ray Thomas, John Lodge i Michael Pinder wcześniej tworzyli zespół El Riot & the Rebels. Został rozwiązany, gdy Lodge, najmłodszy z członków grupy, rozpoczął edukację w technikum, a Pinder rozpoczął służbę wojskową. Później Pinder i Thomas założyli zespół Krew Cats. Dołączył do nich Denny Laine, Clint Warwick i Graeme Edge. Ta piątka zadebiutowała w 1964 r. na koncercie w Birmingham już jako "The Moody Blues".

Nazwa zespołu pochodzi od nazwy browaru Mitchells & Butlers, w skrócie M&B; członkowie zespołu określali sami siebie jako "The M B's". Browar ten miał sponsorować zespół, do czego jednak nie doszło. Nazwa nawiązuje także do utworu Duke'a Ellingtona – "Mood Indigo".

Grupa ta jako pierwsza połączyła elementy muzyki poważnej z rockiem, określając podgatunek rocka symfonicznego. Jednakże we wczesnym okresie swojej działalności, w latach 1964-66, zespół grał głównie utwory w stylu rhythm and blues.

Jeszcze w 1964 r. podpisali kontrakt z wytwórnią Decca Records. We wrześniu tego roku wydali singiel "Lose Your Money", który zapoczątkował ich karierę. Kolejny singiel "Go Now", wydany w listopadzie, zajął pierwsze miejsce na liście przebojów w Wielkiej Brytanii i dziesiąte w USA. W następnym roku wydali swój pierwszy album – The Magnificent Moodies.

W 1966 nastąpiły zmiany personalne w składzie zespołu - odeszli Warwick, Laine i Rod Clark, który miał zastąpić Warwicka. Do zespołu dołączyli natomiast John Lodge i Justin Hayward. Wydany następnie drugi album Days of Future Passed (1967) zwiastował radykalną zmianę stylu muzycznego. Album ten, wydany przez Deram Records (oddział firmy Decca), zawierał także najbardziej znany przebój zespołu – piękną balladę "Nights in White Satin". Grupa w czasie długich lat istnienia zasadniczo zachowała wypracowane na Days of Future Passed łagodne symfoniczne brzmienie, uzyskiwane początkowo poprzez akompaniament orkiestry symfonicznej, a później przez wykorzystanie instrumentów elektronicznych, głównie melotronu.

W 1968 r. zespół nagrał swój trzeci album studyjny In Search of the Lost Chord. Album ten zajął piąte miejsce na brytyjskich listach, co było wynikiem znacznie lepszym niż w przypadku Days of Future Passed (27 miejsce). Członkowie zespołu eksperymentowali wtedy z LSD. Czterech z nich poświęciło się także medytacji transcendentalnej, co miało wpływ zarówno na teksty utworów (np. napisany przez Pindera "0m") jak i na grafikę albumu. Na płycie oprócz melotronu można także usłyszeć instrumenty orientalne, jak chociażby sitar.

Kolejny album zespołu, On the Threshold of a Dream (1969), był pierwszym albumem The Moody Blues, który zdobył szczyt brytyjskiej listy przebojów.

Wydany w tym samym roku (tym razem przez własną firmę płytową zespołu – Threshold Records) album To Our Children's Children's Children, który został zainspirowany pierwszą wyprawą człowieka na Księżyc, osiągnął drugie miejsce na brytyjskich listach przebojów.

W 1970 r. światło dzienne ujrzał kolejny album The Moody Blues – A Question of Balance. Charakteryzował się odejściem od bardziej złożonych form i brzmień w stronę bardziej tradycyjnych piosenek pop, chociaż grupa nadal wykorzystywała charakterystyczne brzmienie melotronu. Album okazał się kolejnym hitem zajmując pierwsze miejsce na listach w Wielkiej Brytanii i trzecie w USA. Pochodzący z niego singiel "Question" stał się drugim po "Go Now" największym przebojem zespołu (drugie miejsce w Wielkiej Brytanii).

W swoich dwóch następnych albumach Every Good Boy Deserves Favour i Seventh Sojourn zespół powrócił do brzmienia symfonicznego. W 1972 r. reedycja singla "Nights in White Satin" stała się dużym hitem w USA zajmując drugie miejsce na liście Billboard Hot 100. W Wielkiej Brytanii singiel zajął miejsce dziewiąte, wyższe niż za pierwszym razem (19 miejsce). Nagrywanie materiału na album Seventh Sojourn przychodziło zespołowi z trudem, co było wynikiem nagrywania bez przerwy przez pięć lat. Mimo to album zajął pierwsze miejsce na liście Billboardu, a na koncerty trasy promującej wszystkie bilety zostały wyprzedane.

"Seventh Sojourn" wyznacza koniec klasycznego okresu w dziejach zespołu obejmującego siedem albumów studyjnych z lat 1967-1972. Po powrocie z trasy koncertowej w lutym 1974 r. zespół zdecydował o zawieszeniu działalności. Wszyscy członkowie zespołu zajęli się solowymi projektami (wśród nich znajdował się album Blue Jays (1975) nagrany wspólnie przez Haywarda i Lodge'a) i nie nagrali jako The Moody Blues nic przez następne 4 lata.

Muzyka grupy, często odbierana jako pretensjonalna i pompatyczna (m.in. dzięki wplecionym między utwory recytacjom poezji perkusisty oraz przypominającym muzykę symfoniczną brzmieniu instrumentów klawiszowych), nie poddała się ani rock-and-rollowym, ani psychodelicznym schematom obowiązującym w czasach największej jej popularności. Dotyczy to zarówno tekstów, skupiających się głównie na sprawach duchowych i filozoficznych, jak i muzyki, pozbawionej charakterystycznego dla rocka brudnego i agresywnego brzmienia. Innym charakterystycznym rysem w stylistyce The Moody Blues była obecność w zespole pięciu kompozytorów, z których czterech śpiewało partie solowe, czasem w jednej piosence ("After You Came"). Grupa przetarła ścieżki dla licznych grup "środka" imitujących jej brzmienie oraz, co ważniejsze, dała podwaliny dla progresywnego rocka.