Sukilimas kilo, kai gete buvo tik apie 70 tūkstančių žmonių (gete iki tol gyveno apie puse milijono gyventojų). Jis įvyko, kai Heinrichas Himleris vykdė paskutinę geto likvidacijos akciją, kurios metu buvo apieškomos slėptuvės ir išgaudomi paskutiniai tenai besislapstantys žmonės. Kai į getą įėjo vokiečių kariniai ir policijos daliniai, vadovaujami Jurgeno Stropo, ir juos remiančios ukrainiečių, lietuvių ir latvių formuotės, sukilėliai pradėjo į juos šaudyti.

Vokiečių pajėgos turėjo 2054 kareivius, 36 karininkus, 821 šarvuotus grenadierius ir 367 taip vadinamos „tamsiai mėlynos“, iš lenkų sudarytos policijos narių, kuri turėjo sudaryti užtvarą apie geto sieną. Taip pat buvo panaudota Verhmachto lengvoji artilerija, snaiperiai, ukrainiečių batalionai, latviški ir lietuviški pagalbinės policijos daliniai (Askaris). Vokiečiai turėjo šarvuotų automobilių, cheminį ginklą, tankų ir artilerijos. Taip pat buvo pasitelkta ir Varšuvos gaisrinė.

Slaptai dar 1942 m. geto gyventojų įkurtose slėptuvėse ir sustiprinimai buvo labai patogūs sukilėliams. Geriausiai buvo pastatyti Milejaus, Novolipos, Lesnos, Nalevkų, Svetojanskos ir Pranciškonų gatvėse.

Žydų karinė organizacija turėjo 50 pistoletų, rankinį automatinį karabiną, automatinį pistoletą, amuniciją, 600 granatų, sprogstamųjų medžiagų, savadarbių ginklų gaminimo instrukcijas (granatų – Molotovo kokteilių).

Žydų karinės sąjungos prasidėjus sukilimui turėjo apie 150 žmonių (šio klausimu kyla dideli ginčai, kai kurie šaltiniai skaičių didina iki 1500 sukilėlių), kuriems per kautynes vadovavo leitenantas Dovidas Morycas Apfelbaumas, po mirties jam buvo suteiktas majoro laipsnis.

Balandžio 23 d. ant geto mūro buvo parašytas kvietimas:

Gegužės 5 d. generolas Vladislovas Sikorskis per radiją apeliavo į lenkus dėl pagalbos geto sukilėliams.

Gegužės 13 d. Londone, protestuodamas prieš pasaulio abejingumą, nusižudė Šmulas Zygielbojmas.

Gegužės 16 d. Jurgenas Stropas nurodė susprogdinti Tlomako gatvėje Didžiąją Varšuvos sinagogą. Tada jis raporte parašė: Žydiška gyventojų dalis nustojo egzistuoti.

Numalšinant sukilimą buvo sudegintas visas getas, o po numalšinimo jo griuvėsiai išsprogdinti. Nebuvo susprogdinta tik Novolopkose Šv. Augustinos bažnyčia, kur vokiečiai buvo įrengę parduotuvę. Susirėmimuose nukentėjo apie 7 tūkstančiai žydų, 50 tūkstančių buvo išvežta į Treblinką. Vokiečių nuostoliai, sukilimo malšinimo vado Jurgeno Stropo duomenimis, buvo 16 užmuštų ir 85 sužeisti. Kiti šaltiniai pateikia daug didesnius skaičius – net 1300 užmuštų ir sužeistų. Greičiausiai nuostoliai (užmuštų ir sužeistų) buvo apie 300 žmonių. Vokiečiai taip pat prarado 1 tanką ir 2 šarvuotas mašinas.

Lenkų vyriausybė tremtyje (Delegatūra) sukūrė specialią agentūrą „Žegota“ (Rada Pomocy Żydom – Taryba pagalbai žydams), skirta padėti žydams Lenkijos teritorijoje. Agentūros vadove buvo paskirta Zofija Kossak–Ščiučka (Zofia Kossak-Szczucka). Organizacija išgelbėjo 70 tūkstančius žydų, išdavė 60 tūkstančių netikrų liudijimų, leidžiančių žydams gyventi arijų pusėje. Tik Varšuvoje „Žegota“ padėjo išsigelbėti daugiau kaip 10 tūkstančių žydų. Varšuvos „Žegota“ vadovaujama Irėnos Sendler (Irena Sandler) išgelbėjo 2,5 tūkstančius vaikų, išvestų iš degančio geto. Visa tai veikė pogrindyje ir visiems jos nariams grėsė mirties bausmė. Iš žydų pusės „Žegotos“ vadovybę sudarė Adolfas Bermanas (Adolf Berman) iš Poalei-Ciono partijos, Lenkijos komunistinio lyderio Jakubo Bermeno (Jakub Berman) brolis.